Topiramat Actavis 200 mg Filmtabletten

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خصائص المنتج خصائص المنتج (SPC)

06-02-2018

العنصر النشط:
topiramatum
متاح من:
Mepha Pharma AG
ATC رمز:
N03AX11
INN (الاسم الدولي):
topiramatum
الشكل الصيدلاني:
Filmtabletten
تركيب:
topiramatum 200 mg, excipiens pro compresso obducto.
المجموعة العلاجية:
Synthetika
المجال العلاجي:
Antiepileptikum, Migräneprophylaxe
تخويل:
58189
تاريخ الترخيص:
2009-07-10

مستندات بلغات أخرى

نشرة المعلومات نشرة المعلومات - الفرنسية

07-02-2018

خصائص المنتج خصائص المنتج - الفرنسية

07-02-2018

نشرة المعلومات نشرة المعلومات - الإيطالية

05-02-2018

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Patienteninformation

Transferiert von Actavis Switzerland AG

Topiramat Actavis

Actavis Switzerland AG

Was ist Topiramat Actavis und wann wird es angewendet?

Epilepsie

Topiramat Actavis ist ein Arzneimittel, das auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin allein oder

in Kombination mit einem anderen Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Anfallsformen bei

Epilepsie angewendet wird. Die Krankheit Epilepsie beruht auf einer zeitweise gesteigerten

Erregbarkeit gewisser Nervenzellen im Gehirn.

Migräne

Topiramat Actavis wird zur vorbeugenden Behandlung von Migränekopfschmerzen eingesetzt. Der

Nutzen bei der Behandlung von akuten Migräneanfällen wurde bisher nicht nachgewiesen.

Wann darf Topiramat Actavis nicht angewendet werden?

Bei bekannter Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder auf einen der Inhaltsstoffe soll Topiramat

Actavis nicht angewendet werden.

Während einer Schwangerschaft darf Topiramat Actavis nicht eingenommen werden. Frauen im

gebärfähigen Alter, welche keine sichere Verhütungsmethode anwenden, dürfen Topiramat Actavis

nicht anwenden.

Wann ist bei der Einnahme von Topiramat Actavis Vorsicht geboten?

Topiramat Actavis darf wie andere Arzneimittel gegen Epilepsie nicht plötzlich abgesetzt werden,

sondern die Dosis soll allmählich reduziert werden. Sollte ein Absetzen von Topiramat Actavis

notwendig sein, darf dies nur unter Anleitung des Arztes bzw. der Ärztin geschehen.

Wenn eine plötzliche Verminderung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen, Rötung des Auges

oder Pupillenerweiterung auftreten, muss umgehend der Arzt oder die Ärztin aufgesucht werden.

Diese Symptome können typischerweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats auftreten. Die

Behandlung mit Topiramat Actavis sollte gemäss den Angaben des Arztes bzw. der Ärztin so schnell

als möglich beendet und geeignete Massnahmen zur raschen Verminderung des Augeninnendruckes

ergriffen werden.

Bei gewissen Patienten bzw. Patientinnen kann Topiramat Actavis die Bildung von Nierensteinen

und das Auftreten damit verbundener Symptome wie Nierenkolik, Nieren- und Lendenschmerzen

begünstigen. Risikofaktoren für eine Nierensteinbildung sind, neben familiärer Veranlagung, bereits

früher aufgetretene Nierensteine und gesteigerte Kalzium-Ausscheidung im Harn oder die

gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, welche die Nierensteinbildung fördern. Es ist sehr

wichtig, während der Therapie mit Topiramat Actavis auf eine ausreichende Trinkmenge zu achten,

um dieses Risiko zu verringern.

Unter der Behandlung mit Topiramat wurde in seltenen Fällen ein übermässiger Säuregehalt des

Blutes (metabolische Azidose) beobachtet.

Bei folgenden Beschwerden oder Therapien sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. mit Ihrer Ärztin,

da diese die Ausbildung einer metabolischen Azidose begünstigen können: Nierenerkrankungen,

schwere Erkrankungen der Atmungsorgane, Status epilepticus (andauernder epileptischer Zustand),

Durchfall, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel.

Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation

(gesteigerte Atmung), unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Appetitlosigkeit, oder solche mit

ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder einen Zustand der Regungslosigkeit (Stupor)

umfassen.

Eine chronische metabolische Azidose kann bei Kindern das Wachstum verringern. Die

Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht

systematisch untersucht worden.

Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene

Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bicarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich

eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine

Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat verordnen (Dosis

ausschleichen).

Falls die Topiramatbehandlung trotz des Vorliegens einer anhaltenden Azidose weitergeführt werden

soll, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine alkalisierende Therapie in Betracht ziehen.

In seltenen Fällen wurde eine eingeschränkte Schweissbildung und eventuell als Folge eine erhöhte

Körpertemperatur beobachtet. Die meisten Fälle betrafen Kinder bei erhöhter Umgebungstemperatur

und körperlicher Aktivität wie Sport. Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr während der Behandlung

mit Topiramat ist sehr wichtig. Eine gute Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B.

Sport oder Aufenthalt in hohen Temperaturen muss sichergestellt sein und kann das Risiko

hitzebedingter Nebenwirkungen reduzieren.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Topiramat behandelt wurden, hatten

Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem

Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin in

Verbindung.

Falls während der Behandlung Symptome einer Leberentzündung auftreten wie ungewohnte

Müdigkeit, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gelbfärbung der Augen und/oder der Haut, sollten Sie

unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren.

Falls unter der Behandlung mit Topiramat Actavis ein unerwünschter Gewichtsverlust eintritt, sollten

eine gesteigerte Nahrungsaufnahme oder diätetische Massnahmen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten bzw. Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen ist Topiramat Actavis mit Vorsicht

anzuwenden.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

Topiramat Actavis kann die Wirkung von Phenytoin, ein anderes Arzneimittel, das ebenfalls

angewendet wird gegen Epilepsie, verstärken.

Andererseits können andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel gegen Epilepsie die Wirkung

von Topiramat Actavis vermindern: Phenytoin (Phenhydan®, Phenytoin-Gerot®) und Carbamazepin

(Tegretol®, Timonil®) und Lamotrigin (Lamictal®).

Die zusätzliche Gabe von Hydrochlorothiazid während einer Therapie mit Topiramat Actavis kann

erfordern, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Anpassung der Topiramat-Dosis vornimmt.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen,

da Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin evtl. eine Dosisanpassung vornehmen muss: Amitriptylin (Saroten

Retard®, Tryptizol®, Limbitrol®), Haloperidol (Haldol®, Sigaperidol®), Propranolol (Inderal®,

Propranolol Helvepharm®), Lithium (Litarex®, Lithiofor®, Priadel®, Quilonorm®).

Wird bei Patienten bzw. Patientinnen unter Metformin-Therapie (Glucophage®, Diabiformin®),

oder unter Pioglitazon-Therapie (Actos®) Topiramat Actavis neu gegeben oder abgesetzt, muss die

routinemässige Überwachung des Blutzuckerspiegels mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden, um

eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.

Topiramat Actavis kann auch die Wirkung von einigen empfängnisverhütenden Arzneimitteln

beeinträchtigen. Informieren Sie daher Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über jede Veränderung Ihrer

Blutungszyklen.

Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat Actavis mit Sultiam oder mit Arzneimitteln, welche

Acetazolamid als Wirkstoff enthalten, kann das Risiko einer Nierenstein-Bildung erhöhen und sollte

daher vermieden werden.

Wie andere Antiepileptika kann Topiramat Actavis die Wirkung von Alkohol verstärken. Es ist

empfehlenswert, während der Behandlung mit Topiramat Actavis auf Alkohol zu verzichten.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde über Hypothermie (definiert

als unbeabsichtigtes Absinken der Körperkerntemperatur auf <35 °C) berichtet. Dieses unerwünschte

Ereignis kann nach Beginn der Behandlung oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat

auftreten.

Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topiramat Actavis auf das Zentralnervensystem und kann

Schläfrigkeit, Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen

und/oder verschwommenes Sehen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen könnten

möglicherweise gefährlich werden, wenn Sie ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen

müssen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Sie darüber informiert werden, dass ein

erhöhtes Risiko für Fehlbildungen und insbesondere für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten besteht, wenn

während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt.

Lippen-Kiefer-Gaumenspalten treten besonders im ersten Schwangerschaftsdrittel auf und oft noch

bevor Sie sich bewusst sind, dass Sie schwanger sind. Deshalb sollen mögliche alternative

Behandlungen mit dem Arzt besprochen werden.

Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung

angewendet werden.

Falls Sie während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden möchten, müssen Sie dies

sofort Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mitteilen, damit er/sie mit Ihnen die möglichen

Behandlungsalternativen und die Behandlungsumstellung besprechen kann. Die Behandlung soll nur

in Absprache mit dem Arzt bzw. mit der Ärztin abgesetzt werden, keinesfalls aus eigenem Ermessen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen

bzw. äusserlich anwenden (Externa).

Darf Topiramat Actavis während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Während einer Schwangerschaft darf Topiramat Actavis nicht eingenommen werden. Bei Eintritt

einer Schwangerschaft ist sofort der Arzt bzw. die Ärztin zu benachrichtigen, der/die mit Ihnen das

weitere Vorgehen besprechen wird. Die Behandlung soll keinesfalls aus eigenem Ermessen abgesetzt

werden. Ein plötzliches Absetzen von Topiramat Actavis kann schwerwiegende Folgen haben.

Epileptische Anfälle während der Schwangerschaft können zu Gesundheitsschäden der Mutter und

des sich entwickelnden Kindes führen.

Kontrollen während der Schwangerschaft mit sorgfältiger Ultraschalluntersuchung in einem

spezialisierten Zentrum werden empfohlen. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure ist am Anfang

einer Schwangerschaft immer indiziert, insbesondere bei Behandlung mit einem Enzym-Induktor wie

Topiramat.

Ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fehlbildungen, besonders von Lippen-Kiefer-

Gaumenspalten besteht, wenn Frauen im ersten Schwangerschaftsdrittel mit Topiramat behandelt

werden.

Bei einigen männlichen Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Topiramat, mit

oder ohne Gabe anderer Arzneimittel gegen Epilepsie, behandelt worden waren, wurde eine

Missbildung der Harnröhre festgestellt.

Während einer Therapie mit Topiramat Actavis darf nicht gestillt werden.

Wie verwenden Sie Topiramat Actavis?

Die Dosierung wird grundsätzlich von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin bestimmt.

Epilepsie

Behandlung gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegen Epilepsie

Erwachsene: Die Behandlung beginnt normalerweise mit einer niedrigen Dosis von 25–50 mg pro

Tag (eventuell weniger), die dann alle 1–2 Wochen schrittweise bis zum Erreichen der gewünschten

Wirkung gesteigert wird.

Kinder ab 2 Jahren: Für diese Altersgruppe stehen beim Präparat Topamax Kapseln à 15 mg zur

Verfügung. Diese können geöffnet und deren Inhalt kann vorsichtig auf ein kleine (Inhalt eines

Teelöffels) Menge Nahrung von weicher Beschaffenheit gestreut und unzerkaut hinuntergeschluckt

werden. Eine einmal bereitete Menge darf nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden. Die

Behandlung beginnt normalerweise mit einer niedrigen Dosis, die dann alle 1–2 Wochen schrittweise

bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert wird.

Behandlung mit Topiramat Actavis alleine

Erwachsene: Die Behandlung beginnt mit 25 mg abends und wird dann schrittweise vom Arzt bzw.

der Ärztin bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert.

Kinder ab 7 Jahren: Die Behandlung beginnt normalerweise mit einer niedrigen Dosis und wird dann

vom Arzt bzw. der Ärztin alle 1–2 Wochen schrittweise gesteigert, bis die gewünschte Wirkung

erreicht ist.

Migräne

Die Behandlung beginnt mit 25 mg abends und wird dann alle 1–2 Wochen schrittweise vom

Arzt/der Ärztin bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert. Auch wenn Sie nicht jeden

Tag an Migränekopfschmerzen leiden, so ist es wichtig, dass Sie die Anweisungen Ihres Arztes/Ihrer

Ärztin genau befolgen, damit das Auftreten von Migränekopfschmerzen reduziert werden kann.

Für Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre: Die übliche Dosierung beträgt 100 mg pro Tag. Die

Dosis wird auf 2 Gaben aufgeteilt (50 mg morgens und 50 mg abends).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die Hälfte der üblichen Dosis empfohlen.

Hämodialyse-Patienten sollen am Tag der Hämodialyse eine Zusatzdosis von Topiramat Actavis

erhalten.

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich, vorausgesetzt, dass die

Nierenfunktion intakt ist.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Topiramat Actavis mit Vorsicht anzuwenden,

weil in diesen Fällen der Blutspiegel von Topiramat Actavis erhöht sein kann.

Die Filmtabletten sollten nicht auseinandergebrochen werden.

Topiramat Actavis kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Eine plötzliche Therapie-Umstellung ist zu unterlassen. Antiepileptika, einschliesslich Topiramat

Actavis, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den

Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. Ändern Sie daher nicht von sich aus die verschriebene

Dosierung.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Was ist zu tun, wenn die Einnahme von Topiramat Actavis einmal vergessen oder zuviel

eingenommen wurde?

Wenden Sie sich in jedem Fall an einen Arzt oder eine Ärztin, wenn Sie eine grössere Menge

Topiramat Actavis eingenommen haben als Sie sollten. Anzeichen und Symptome einer

Überdosierung können sein: Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Sprechstörungen, verschwommenes

Sehen, Doppeltsehen, Beeinträchtigung der geistigen Aktivität, Lethargie, Koordinationsstörungen,

Erstarrung (Stupor), niedriger Blutdruck, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel, Depression und

übermässiger Säuregehalt des Blutes (metabolische Azidose).

Wenn Sie die Einnahme von Topiramat Actavis vergessen haben, setzen Sie die Einnahme zum

nächsten vorgesehenen Zeitpunkt in der verordneten Dosierung fort.

Welche Nebenwirkungen kann Topiramat Actavis haben?

Die Mehrheit der häufigsten unerwünschten Wirkungen zeigten einen leichten bis moderaten

Schweregrad und waren dosisabhängig. Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen

üblicherweise in der Einstellungsphase und blieben häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine

schnelle Aufdosierung und höhere Anfangsdosen waren mit höheren Häufigkeiten von

unerwünschten Wirkungen verbunden.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Topiramat Actavis auftreten:

Erwachsene

Sehr häufig (≥10%): Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Verlangsamung der geistigen Funktion,

Depression, Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatique, Reizbarkeit,

Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Geschmacksstörungen Gefühlsstörungen

(Parästhesien), Koordinationsstörungen, Augenzittern (Nystagmus), Doppeltsehen, Übelkeit,

Durchfall.

Häufig (≥1% bis <10%): Appetitminderung, Schlafstörungen, Angstgefühle, Störung der

sprachlichen Ausdrucksfähigkeit, depressive Verstimmung, Verwirrtheit, Aggressivität, Agitation,

Wut, Desorientierung, veränderte Stimmungslage, Stimmungsschwankungen, Lethargie, Sedierung,

geistige Beeinträchtigung, Sprech-/Sprachstörungen, Zittern, Gedächtnisstörung (Amnesie),

Gleichgewichtsstörungen, Gangstörung, psychomotorische Verlangsamung, kognitive Störungen,

herabgesetzte Empfindung von Sinnesreizen, Erektionsstörung, Geschmacksstörungen,

verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfälle, herabgesetzte Empfindung von

Sinnesreizen im Gesicht, trockene Augen, Ohrenschmerzen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Atemnot,

Schnupfen, Nasenbluten, Empfindungsstörungen im Mund, Entzündung der Magenschleimhaut

(Gastritis), Rückfluss von Magenflüssigkeit in die Speiseröhre, Zahnfleischbluten, Bauchschmerzen,

Blähungen, Magenbeschwerden, Durst, Verstopfung, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit,

Hautausschlag, Haarausfall, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelzuckungen,

muskuloskelettale Brustkorbschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwäche (Asthenie), Blutarmut

(Anämie), Juckreiz, Nierensteine, erschwerte Blasenentleerung, häufige Entleerung kleiner

Harnmengen.

Gelegentlich bis sehr selten (<1%): Erkrankung der Lymphknoten, allergische Reaktion,

Appetitsteigerung, übermässiger Säuregehalt des Blutes (metabolische Azidose),

Verhaltensstörungen, Teilnahmslosigkeit, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sexuellen Erregung,

Stottern, Euphorie, Affektverflachung, Halluzinationen (optische und akustische), Mangel an

spontanen Sprachäusserungen, Abnahme des Sexualtriebs, Manie, Panikstörungen, wahnhafte

Störungen, Haftenbleiben an Vorstellungen bzw. beharrliches Wiederholen von Bewegungen oder

Wörtern, Lesestörungen, Ruhelosigkeit, Suizidgedanken, Suizidversuch, Traurigkeit, abnormes

Denken, Bewegungslosigkeit (Akinese), Ungeschicklichkeit, Bewusstseinseinschränkung,

Schwindel, Speichelfluss, Schreibstörung, Bewegungsstörungen, Kribbelgefühl, verstärkte oder

veränderte Empfindung von Sinnesreizen, gestörte Geruchswahrnehmung, kurze Bewusstlosigkeit

(Synkope), Zustand der Reglosigkeit (Stupor), Sehstörungen, vorübergehende Blindheit, Grüner Star

(Glaukom), erhöhter Tränenfluss, Pupillenerweiterung, Nachtblindheit, reduzierte Sehschärfe,

Taubheit, Ohrenbeschwerden, Hörstörungen, Störungen des Herzrhythmus, Hautrötung,

Hitzewallungen, lageabhängiger tiefer Blutdruck, Raynaud-Syndrom (Durchblutungsstörung in den

Fingern), Stimmstörung, verstopfte Nase, Husten, Bauchbeschwerden, schlechter Atemgeruch,

übermässige Speichelsekretion, fehlende Schweisssekretion, allergischer Hautausschlag,

Hautverfärbung, abnormer Hautgeruch, Gesichtsschwellung, muskuläre Erschöpfung,

Muskelschwäche, muskuloskelettale Steifheit, Steine in den ableitenden Harnwegen, Blut im Urin,

Nierenkolik, Nierenschmerzen, Harninkontinenz (ungewollter Harnabgang), sexuelle

Funktionsstörungen, Gefühl der Abnormität, Trunkenheitsgefühl, Gefühl der «Zappeligkeit»,

Krankheitsgefühl, peripheres Kältegefühl, Schwerfälligkeit.

Kinder

Sehr häufig (≥10%): Appetitminderung, Schläfrigkeit, Lethargie, Aufmerksamkeitsstörungen,

Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gefühlsstörungen (Parästhesien), Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1% bis <10%): Appetitminderung/Anorexie, Aggressivität, Verhaltensstörungen,

Verwirrtheit, veränderte Stimmungslage, Gleichgewichtsstörungen, Benommenheit,

Gedächtnisstörungen, Lernbehinderung, Verstopfung, Hautausschlag, Gangstörung, Verlangsamung

der geistigen Funktion, Depression, Schwindel, Nasenbluten, Durchfall, Erbrechen, Haarausfall,

Fieber, Schwäche (Asthenie).

Gelegentlich bis sehr selten (<1%): Allergische Reaktion, Appetitsteigerung, Wut, Apathie, Weinen,

Ablenkbarkeit, Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit, Schlafstörungen,

Stimmungsschwankungen, Haftenbleiben an Vorstellungen bzw. beharrliches Wiederholen von

Bewegungen oder Wörtern, Suizidgedanken, Suizidversuch, Sprechstörungen,

Geschmacksstörungen, herabgesetzte Empfindung von Sinnesreizen, psychische Störungen,

Augenzittern (Nystagmus), gestörte Geruchswahrnehmung, psychomotorische Überaktivität,

psychomotorische Verlangsamung, kurze Bewusstlosigkeit (Synkope), Tremor, Doppeltsehen,

erhöhter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Ohrenschmerzen, Störungen des Herzrhythmus,

lageabhängiger tiefer Blutdruck, verstopfte Nase, übermässige Sekretion der Nasennebenhöhlen,

Schnupfen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Blähungen, Entzündung der

Magenschleimhaut (Gastritis), Rückfluss von Magenflüssigkeit in die Speiseröhre,

Zahnfleischbluten, Empfindungsstörungen im Mund, Magenbeschwerden, Gelenkschmerzen,

muskuloskelettale Steifheit, Muskelschmerzen, Harninkontinenz, häufige Entleerung kleiner

Harnmengen, Gefühl der Abnormität, Erhöhung der Körpertemperatur, Krankheitsgefühl,

Schwerfälligkeit

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Die Topiramat Actavis Filmtabletten sind bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung

und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Topiramat Actavis enthalten?

1 Filmtablette Topiramat Actavis 25 mg enthält 25 mg Topiramat sowie Hilfsstoffe.

1 Filmtablette Topiramat Actavis 50 mg enthält 50 mg Topiramat sowie Hilfsstoffe.

1 Filmtablette Topiramat Actavis 100 mg enthält 100 mg Topiramat sowie Hilfsstoffe.

1 Filmtablette.Topiramat Actavis 200 mg enthält 200 mg Topiramat sowie Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

58189 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Topiramat Actavis? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packungen mit 60 Filmtabletten zu 25, 50, 100 und 200 mg.

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2013 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

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Fachinformation

Transferiert von Actavis Switzerland AG

Topiramat Actavis

Mepha Pharma AG

Zusammensetzung

Filmtabletten

Wirkstoff: Topiramat.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg Topiramat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Epilepsie

Topiramat Actavis ist indiziert

·als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie. Für schwer zu

kontrollierende Epilepsien sind nicht genügend Daten vorhanden;

·zur Umstellung von Epilepsiepatienten ab 7 Jahren auf Topiramat-Monotherapie, wenn eine

Indikation wie schlechte Toleranz oder Therapieversagen mit anderen Antiepileptika besteht;

·als Zusatztherapie für Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit partiellen Anfallsformen und

generalisierten tonisch-klonischen Anfällen;

·als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom

assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.

Migräne

Topiramat Actavis ist angezeigt zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen über 16

Jahren. Der Nutzen von Topiramat bei der Behandlung akuter Migräneanfälle wurde bislang noch

nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Bemerkungen

Für eine optimale Kontrolle der Anfälle wird für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren empfohlen, die

Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu

titrieren.

Topiramat Actavis ist in Form von Filmtabletten verfügbar.

Die Filmtabletten sollen nicht auseinander gebrochen werden.

Die Plasmakonzentrationen von Topiramat müssen nicht überwacht werden, um die Behandlung mit

Topiramat Actavis zu optimieren.

Topiramat Actavis kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

1. Epilepsie – Zusatztherapie

Erwachsene

Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200

mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 mg und 400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die

Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung

mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Die Therapie sollte mit 25-50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die

Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25-50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben

aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen

Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern

sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Patientengruppen»).

Kinder ab 2 Jahren

Für diese Altersgruppe stehen beim Präparat Topamax, Kapseln à 15 mg zur Verfügung. Diese

können geöffnet und deren Inhalt kann vorsichtig auf eine kleine Menge (Inhalt eines Teelöffels)

Nahrung von weicher Konsistenz gestreut und unzerkaut hinuntergeschluckt werden. Eine einmal

bereitete Menge darf nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden.

Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5-9 mg/kg/Tag, verteilt auf

zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese

dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1-3

mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1-2-wöchentlichen

Intervallen jeweils um 1-3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die

gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.

Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.

2. Epilepsie – Monotherapie

Allgemein

Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit

Topiramat Actavis umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet

werden. Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus

Sicherheitsgründen angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2

Wochen zu empfehlen.

Wenn enzyminduzierende Präparate weggelassen werden, steigen die Topiramat-Blutspiegel an. Eine

Dosisreduktion von Topiramat Actavis kann, soweit klinisch indiziert, nötig sein.

Erwachsene

Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die

Dosis in 1 oder 2 wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert

werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann

eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und

Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.

Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die

empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen

haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern

sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Patientengruppen»).

Kinder

Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in

der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1

mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung

während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder

mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen

Effekt richten.

Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-

Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale

Tagesdosis beträgt 400 mg.

Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben

Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.

3. Migräne

Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche.

Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird

eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die

Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden.

Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei

Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein

zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte

Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach

dem klinischen Ergebnis.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz wird die Hälfte der üblichen

Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»)

Wie bei allen Patienten sollte sich der Titrationsplan auch bei diesen Patienten nach den klinischen

Ergebnissen (d.h. Anfallsfrequenz, Vermeiden von unerwünschten Wirkungen) richten, wobei

berücksichtigt werden muss, dass Patienten mit bekannter Niereninsuffizienz bei jeder Dosis länger

brauchen, um den Steady-State zu erreichen.

Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Topiramat Actavis, auf eine ausreichende

Flüssigkeitszufuhr zu achten. Hydrierung kann das Risiko für Nephrolithiasis reduzieren (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Hämodialyse

Da Topiramat bei der Hämodialyse aus dem Blut eliminiert wird, sollte diesen Patienten am Tag der

Hämodialyse eine zusätzliche Dosis Topiramat in der Grössenordnung von ungefähr einer halben

Tagesdosis verabreicht werden, und zwar in zwei Gaben jeweils bei Beginn und nach Ende der

Hämodialyse. Die Zusatzdosis kann je nach Eigenschaften der verwendeten Dialysegeräte variieren

(siehe «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Topiramat Actavis mit Vorsicht anzuwenden, da in

diesen Fällen die Plasmaclearance vermindert sein kann (siehe «Pharmakokinetik»)

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich, vorausgesetzt, dass die

Nierenfunktion intakt ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf einen Inhaltsstoff.

Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Actavis, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das

Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In

klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen

Intervallen jeweils um 50-100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25-50 mg bei Erwachsenen,

welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen

Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2-8 Wochen abgesetzt.

Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Actavis notwendig, wird eine

angemessene Überwachung empfohlen.

Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Die

Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene

Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B. körperlichen Aktivitäten oder

Wärmeexposition kann das Risiko von hitzebezogenen Nebenwirkungen reduzieren (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Hierauf ist insbesondere auch bei pädiatrischen Patienten zu achten.

Nephrolithiasis

Bei manchen Patienten, vor allem bei solchen mit einer Prädisposition zu Nephrolithiasis, besteht ein

erhöhtes Risiko der Entstehung von Nierensteinen und des Auftretens damit verbundener Symptome

wie Nierenkolik, Nieren- und Lendenschmerzen.

Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von

Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine

zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich

Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu

bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein.

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten

Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie

plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde

können Myopie, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung) und erhöhten

intraokulären Druck zeigen. Mydriasis kann dabei vorkommen, muss aber nicht. Das Syndrom kann

assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne

verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln

sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topiramat-Therapie. Im Gegensatz

zum primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit

Topiramat assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In

den meisten Fällen ist ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen

von Topiramat Actavis, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist, und

angemessene Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen

lässt sich der intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.

Metabolische Azidose

Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit

normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des

Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-

Bicarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale

Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bicarbonatspiegels zu Beginn

einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der

Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen

Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw.

ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet.

Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B.

Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus,

Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bicarbonat-

senkende Wirkung von Topiramat verstärken.

Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation,

unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie

Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Chronische, unbehandelte metabolische Azidose

kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen und kann zu Osteomalazie oder

Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann das Wachstum verringern. Die

Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht

systematisch untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat mit anderen Carboanhydrase-Hemmern wie

Acetazolamid und Sultiam kann das Risiko einer Nierenstein-Bildung erhöhen und sollte daher

vermieden werden.

Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene

Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bicarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich

eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die

Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).

Falls die Topiramatbehandlung trotz des Vorliegens einer persistierenden Azidose weitergeführt

werden soll, ist eine alkalisierende Therapie in Betracht zu ziehen.

Oligohidrosis (eingeschränkte Schweissbildung) und Hyperthermie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde über Oligohidrosis und Anhidrosis

berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie können insbesondere bei kleinen Kindern

auftreten, die hohen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind

Vorsicht ist geboten, wenn Topiramat mit Arzneimitteln kombiniert wird, welche die Regulation der

Körpertemperatur über die Schweissbildung beeinflussen können, wie z.B. Carboanhydrase-Hemmer

oder Anticholinergika.

Kalorische Ergänzung

Während der Therapie sollten Patienten auf Gewichtsverlust kontrolliert werden, und bei Patienten

mit Gewichtsverlust diätetische Massnahmen oder gesteigerte Nahrungsaufnahme in Betracht

gezogen werden.

Stimmungsstörungen/Depression

In Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz an Stimmungsstörungen und Depressionen unter

Topiramat mit 11% (793/7161) höher als unter Placebo mit 6% (170/2661). Daher ist Vorsicht

besonders bei Anwendung von Topiramat Actavis bei Patienten mit vorbestehender depressiver

Verstimmung geboten.

Suizid/Suizidgedanken

Antiepileptika einschliesslich Topiramat erhöhen bei Patienten, die diese Arzneimittel in

verschiedenen Indikationen einnehmen, das Risiko für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten.

Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein

erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten (0,43% unter Antiepileptika versus

0,24% unter Placebo). Der Mechanismus für die Auslösung dieser unerwünschten Wirkung ist nicht

bekannt.

In doppelblinden klinischen Studien traten bei mit Topiramat behandelten Patienten suizidbezogene

Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von

8'652 behandelten Patienten) im Vergleich zu 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten (8 von

4'045 behandelten Patienten) auf. Ein vollzogener Suizid eines Patienten unter Topiramat wurde in

einer doppelblinden Studie zu bipolaren Störungen gemeldet.

Patienten sollten deshalb auf Anzeichen für Suizidgedanken und suizidales Verhalten, Auftreten oder

Verschlechterung einer Depression sowie ungewöhnliche Stimmungsschwankungen überwacht

werden, und eine entsprechende Behandlung sollte erwogen werden. Patienten (und deren

Betreuungspersonen) sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen für Suizidgedanken

oder suizidales Verhalten unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter

·Topiramat ist bei Frauen kontraindiziert, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden.

·Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Frauen darüber informiert werden, dass

ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie,

Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschliessen) und insbesondere für Lippen-Kiefer-

Gaumenspalten besteht, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt.

·Der Arzt muss vor der Verschreibung von Topiramat eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse

vornehmen, mögliche Alternativbehandlungen in Erwägung ziehen und mit der Patientin besprechen.

·Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Kontrazeption angewendet

werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten,

östrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen mit Topiramat

vermindert sein kann (Induktion von CYP3A4).

·Falls eine Frau während der Therapie mit Topiramat schwanger werden möchte, muss sie dies sofort

ihrem Arzt mitteilen, um Behandlungsalternativen zu erheben und die Umstellung zu veranlassen.

Die Behandlung soll nur in Absprache mit dem Arzt abgesetzt werden.

Für weitere Details siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Interaktionen

Auswirkungen von Topiramat Actavis auf andere Antiepileptika

Wird Topiramat zusätzlich zu den Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital,

Primidon verabreicht, hat dies keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen: Bei

einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topiramat

allerdings zu einer Erhöhung (um 25%) des Phenytoin-Plasmaspiegels führen, bei anderen blieben

die Phenytoin-Plasmaspiegel jedoch unverändert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des

polymorphen Cytochroms P 450 CYP2C meph zurückzuführen. Demzufolge ist der Phenytoin-

Spiegel von Patienten unter Phenytoin, bei denen klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität

auftreten, zu überwachen.

Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten

mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400

mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Duchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte

Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.

Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400

mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state

Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen

ist nicht bekannt.

Auswirkungen anderer Antiepileptika auf Topiramat Actavis

Phenytoin und Carbamazepin senken die Plasmakonzentration von Topiramat. Werden Phenytoin

oder Carbamazepin während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, muss

unter Umständen die Topiramat-Dosis entsprechend angepasst werden. Dabei sollte sich die Titration

nach den klinischen Wirkungen richten.

Wird Valproinsäure während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, hat dies

keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Topiramat zur Folge;

eine Anpassung der Topiramat-Dosis erübrigt sich deshalb.

Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:

Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Antiepileptika

Gleichzeitig

verabreichtes

Antiepileptikum

Konzentration des

Antiepileptikums

Konzentration

von Topiramat

Phenytoin

<-> oder 25% Anstiega

48% Abnahme

Carbamazepin (CBZ)

<->

40% Abnahme

Carbamazepin-Epoxidb

<->

Valproinsäure

11% Abnahme

14% Abnahme

Phenobarbital

<->

Primidon

<->

Lamotrigin

<-> bei Topiramat-Dosen

bis zu 400 mg/Tag

15% Abnahme

a Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (Im Allgemeinen bei Patienten,

die Phenytoin 2× täglich einnahmen.)

b Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird

<-> Änderung der Plasmakonzentration unter 10%

NU Nicht untersucht

Andere Arzneimittelinteraktionen

Digoxin: In einer Studie mit Einzeldosen nahm die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve

(AUC) für Serumdigoxin bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat Actavis um 13% ab. Die

klinische Relevanz dieser Feststellung ist noch nicht geklärt. Wird bei einer Behandlung mit Digoxin

Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, ist der Serum-Digoxinspiegel sorgfältig zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den

pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg

Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von

Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht

signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten. In einer

weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als

Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition

von 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50-800 mg täglich)

keine signifikante Beeinflussung der NET-Exposition beobachtet. Während es bei

Epilepsiepatientinnen bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich zwar zu einer dosisabhängigen

Reduktion der EE-Exposition kam, konnten dagegen bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich (bei

gesunden Probanden) keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition

festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt.

Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen

mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten

Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur

Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne

Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.

Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg

Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der

AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der

Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600

mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC).

Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.

Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen

ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von

Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die

systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-

state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der

aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale

Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon

auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch

signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von

Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von

klinischer Bedeutung.

Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die

Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner

und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cmax von Topiramat

um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde.

Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ

während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich

machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die

gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine

Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ

und Topiramat in Kombination gegeben wurden.

Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-

Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine

und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei

gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die

durchschnittliche AUC0-12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche

CL/F nahm währenddessen um 20% ab.

Topiramat beeinflusste die tmax von Metformin nicht. Die klinische Signifikanz des Effekts von

Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance von

Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es gleichzeitig mit Metformin verabreicht wird. Das

Ausmass der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Signifikanz des Effekts von

Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wird bei Patienten unter Metformin-

Therapie Topiramat neu gegeben oder abgesetzt, muss die routinemässige Überwachung mit grosser

Sorgfalt durchgeführt werden, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.

Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-

Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.

Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat

eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon

(Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-

Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die

Spiegel von Topiramat.

Wird Topiramat während einer Behandlung mit Pioglitazon hinzugefügt oder wird Pioglitazon

während einer Therapie mit Topiramat neu gegeben, muss, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-

Status zu gewährleisten, die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden.

Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Andere Formen von Interaktionen:

Arzneimittel, die zu einer Nephrolithiasis prädisponieren: Wird Topiramat Actavis gleichzeitig mit

anderen Arzneimitteln verabreicht, die eine Nephrolithiasis prädisponieren, kann es dieses Risiko

erhöhen. Während einer Behandlung mit Topiramat Actavis sollten also keine solchen Arzneimittel

verordnet werden, da sie ein physiologisches Umfeld schaffen können, welches die Gefahr einer

Bildung von Nierensteinen erhöht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Alkohol oder anderen sedativ wirkenden

Substanzen wurden in klinischen Studien nicht geprüft; es ist trotzdem ratsam, dass Patienten

während der Behandlung mit Topiramat Actavis auf die Einnahme von Alkohol verzichten, da

Antiepileptika im Allgemeinen die Alkohol-Wirkung verstärken.

Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit

Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten

beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den

meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder. Diese

unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion. Ein Zusammenhang

zwischen Hyperammonämie und einer Topiramat-Monotherapie oder der Co-Medikation mit

anderen Antiepileptika wurde nicht gefunden.

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde über

Hypothermie (definiert als unbeabsichtigtes Absinken der Körperkerntemperatur auf <35 °C) sowohl

in Verbindung mit Hyperammonämie als auch in deren Abwesenheit berichtet. Dieses unerwünschte

Ereignis kann nach Beginn der Behandlung oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat

auftreten.

Die Behandlung mit Topiramat oder Valproinsäure sollte gegebenenfalls sistiert werden bei

Patienten, welche eine Hypothermie entwickeln, die durch eine Vielzahl von klinischen

Abnormalitäten einschliesslich Lethargie, Verwirrung, Koma und wesentliche Änderungen in

anderen wichtigen Organsysteme wie Herz-Kreislauf und Atmungssystem manifestiert werden

können. Die klinische Beurteilung und Behandlung in diesem Zusammenhang sollte die

Untersuchung des Ammonium-Spiegels im Blut beinhalten.

Amitriptylin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state

Pharmakokinetik von Amitriptylin bei einzelner und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht.

Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Amitriptylin führte zu einer Zunahme der Exposition des

Metaboliten Nortriptylin um 20%. Die Steady-state Pharmakokinetik von Amitritiptylin wurde durch

die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht beeinflusst. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse

ist nicht bekannt.

Dehydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die

Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und

kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der

Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin subkutan.

Haloperidol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von

Haloperidol bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die zusätzliche Gabe

von Topiramat während einer Therapie mit Haloperidol hatte eine Zunahme der Exposition des

reduzierten Metaboliten zur Folge (Anstieg der AUC um durchschnittlich 31%), während die

Exposition von Haloperidol unbeeinflusst blieb. Die klinische Relevanz dieser Änderung ist nicht

bekannt.

Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von

Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state

Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es

wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von

Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische

Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100

mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat

im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12

h wie folgt beeinflusst: Zunahme der cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die

klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.

Sumatriptan (subkutan und oral): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die

Pharmakokinetik von Sumatriptan (subkutan und oral) bei alleiniger und kombinierter Gabe mit

Topiramat untersucht. Die Pharmakokinetik von Sumatripan als einzelne orale Filmtablette oder als

einmalige subkutane Injektion wurde durch Topiramat klinisch nicht relevant beeinflusst.

Pizotifen: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von

Pizotifen und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Während der Behandlung

mit Topiramat war die systemische Exposition (AUC) von Pizotifen leicht erhöht (um 15%).

Während der Behandlung mit Pizotifen war die systemische Exposition (AUC) von Topiramat um

15% vermindert. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen.

Diltiazem: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von

Diltiazem und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die AUC von Diltiazem

wurde durch die Behandlung mit Topiramat um 25% vermindert, diejenige von Desacetyldiltiazem

um 18%. Die Cmax und AUC von N-Demethyldiltiazem blieben unbeeinflusst.

Venlafaxin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von

Venlafaxin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Cmax und AUC von

Venlafaxin und Topiramat wurden nicht beeinflusst.

Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die

Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei

Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet.

Die AUC von Flunarizin nahm auch bei alleiniger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der

Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-

State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme

von Flunarizin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten in allen untersuchten Spezies Missbildungen (siehe «Präklinische

Daten»).

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Topiramat bei Schwangeren vor.

Daten aus Schwangerschaftsregistern deuten darauf hin, dass Topiramat sowohl als Monotherapie als

auch als Bestandteil eines Polytherapieregimes das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen (z.B.

kraniofaziale Defekte, Hypospadie und Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen) und

insbesondere das Risiko für die Entstehung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bei Neugeborenen

erhöht.

Im Vergleich zu einer Referenzgruppe ohne Einnahme von Antiepileptika, zeigten die registrierten

Daten für die Monotherapie mit Topiramat eine erhöhte Prävalenz für ein niedriges Geburtsgewicht

(<2500 Gramm). Ein kausaler Zusammenhang wurde bislang nicht nachgewiesen.

Darüber hinaus deuten Daten aus diesen Registern und anderen Studien darauf hin, dass mit der

Anwendung von Antiepileptika in Kombinationstherapien – im Vergleich zur Monotherapie – ein

erhöhtes Risiko für teratogene Wirkungen verbunden sein könnte.

Aus diesen Gründen ist Topiramat während der Schwangerschaft generell kontraindiziert, und

Patientinnen im gebärfähigen Alter sind entsprechend zu informieren und z.B. darauf hinzuweisen,

eine adäquate Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»).

Sollte es dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sind folgende Massnahmen zu beachten:

Indikation Epilepsie:

Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden,

müssen dies sofort ihrem Arzt mitteilen. Die Patientin ist über die Gefährdung von Mutter und Kind

durch epileptische Anfälle in der Schwangerschaft und die mögliche Schädigung des Fötus durch das

Arzneimittel zu informieren. Das Risiko für Lippen-Kiefer- und Gaumenspalten für Feten, deren

Müttern mit Topiramat behandelt werden, sollte sorgfältig gegen den Nutzen der

Arzneimitteltherapie für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr

von Krampfanfällen).

Die weitere Behandlung ist mit dem Neurologen abzusprechen.

Indikation Migräneprophylaxe:

Falls Topiramat zur Migräneprophylaxe verschrieben wurde, muss das Arzneimittel rasch, aber

schrittweise unter Aufsicht eines Neurologen abgesetzt werden.

Alternative Behandlungen sind in diesem Fall zu berücksichtigen.

Kontrollen während der Schwangerschaft mit sorgfältiger Ultraschalluntersuchung in einem

spezialisierten Zentrum werden empfohlen. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure ist am Anfang

einer Schwangerschaft immer indiziert, insbesondere bei Behandlung mit einem Enzym-Induktor wie

Topiramat.

Stillzeit

Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine kontrollierten

klinischen Studien vor, die untersuchten, ob Topiramat in die menschliche Muttermilch übertritt.

Allerdings weisen Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl auf eine extensive Exkretion

von Topiramat in die Muttermilch hin.

Aus diesem Grund soll bei Verabreichung des Präparates während der Stillzeit auf Flaschennahrung

umgestellt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topiramat Actavis auf das Zentralnervensystem und kann

Schläfrigkeit, Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen

und/oder verschwommenes Sehen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen könnten

möglicherweise gefährlich werden, wenn Patienten ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine

bedienen müssen.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien

Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese

umfassten 4111 Patienten (3182 unter Topiramat und 929 unter Placebo) aus 20 Doppelblindstudien

und 2847 Patienten aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-

klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-

Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den

Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.

Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad

und waren dosisabhängig.

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen üblicherweise in der Titrationsphase und blieben

häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine schnelle Titration und höhere Initialdosen waren

mit höheren Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen assoziiert, welche auch zum Absetzen

führten.

Im Zusammenhang mit Topiramat wurden in klinischen Studien folgende unerwünschte Wirkungen

beobachtet:

Da Topiramat meist gleichzeitig mit anderen Antiepileptika angewendet wurde, besteht bezüglich

der unerwünschten Wirkungen nicht notwendigerweise ein Kausalzusammenhang mit der Gabe von

Topiramat.

Epilepsie Zusatztherapie

Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Erwachsene

In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in

placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit

Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten

Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei

Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200-400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben

wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit,

Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen

Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie,

Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und

Diarrhö.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien

zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten

angegeben wurden

Topiramat

200-400 mg/Tag

Topiramat

600-1000 mg/Tag

Placebo

System/Organklasse

(n= 354)

(n= 437)

(n= 382)

Unerwünschtes Ereignis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

Appetitminderung

Psychiatrische Störungen

Verlangsamung der geistigen

Funktionen

19,5

Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit

Verwirrtheit

Depression

11,7

Schlafstörungen

Aggressivität

Agitation

Angstgefühle

Desorientiertheit

Veränderte Stimmungslage

Störungen des Nervensystems

Schläfrigkeit

17,8

17,4

Benommenheit

16,4

34,1

13,6

Parästhesien

17,2

Koordinationsstörungen

11,4

Nystagmus

11,7

Lethargie

Sprechstörungen

Gedächtnisstörungen

10,8

Aufmerksamkeitsstörungen

11,9

Tremor

Amnesie

Gleichgewichtsstörungen

Hypästhesie

Intentionstremor

Geschmacksstörungen

Geistige Beeinträchtigung

Sprachstörungen

Augenleiden

Diplopie

12,1

Verschwommenes Sehen

Sehstörungen

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit

15,1

Diarrhö

14,0

Oberbauchschmerzen

Obstipation

Magenbeschwerden

Dyspepsie

Mundtrockenheit

Bauchschmerzen

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Myalgie

Muskelkrämpfe

Muskuloskelettale Brustkorbschmerzen

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

13,0

30,7

11,8

Reizbarkeit

14,6

Asthenie

Gangstörung

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

11,9

Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Pädiatrische

Patienten

In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in

placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von >2% der mit

Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten (2-16 Jahre) angegeben wurden. Zu den

unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% im empfohlenen Dosisbereich

(5-9 mg/kg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Appetitminderung,

Abgeschlagenheit/Fatigue, Schläfrigkeit, Lethargie, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen,

Gewichtsabnahme, Aggressivität, Exanthem, Verhaltensstörungen, Anorexie,

Gleichgewichtsstörungen und Obstipation.

Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien

zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten

angegeben wurden

Topiramat Placebo

System/Organklasse

(n= 104)

(n= 102)

Unerwünschtes Ereignis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitminderung

19,2

12,7

Anorexie

Psychiatrische Störungen

Aggressivität

Verhaltensstörungen

Verwirrtheit

Veränderte Stimmungslage 2,9

Störungen des Nervensystems

Schläfrigkeit

15,4

Lethargie

13,5

Aufmerksamkeitsstörungen 10,6

Gleichgewichtsstörungen

Benommenheit

Gedächtnisstörungen

Respiratorische, thorakale und mediastinale

Funktionsstörungen

Nasenbluten

Gastrointestinale Störungen

Obstipation

Funktionsstörungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Exanthem

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der

Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

16,3

Reizbarkeit

11,5

Gangstörung

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

Epilepsie – Monotherapie

Qualitativ waren die beobachteten Nebenwirkungen bei Monotherapie- und Zusatztherapiestudien

vergleichbar. Mit Ausnahme von Parästhesien und Abgeschlagenheit/Fatigue traten diese

Nebenwirkungen bei den Monotherapiestudien mit gleicher oder kleinerer Inzidenz auf.

Erwachsene

In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen

beobachtet:

Stoffwechselstörungen:

Sehr häufig: Gewichtsabnahme.

Störungen des Zentralnervensystems:

Sehr häufig: Anorexie (13%), Schläfrigkeit, Parästhesien (63%), Kopfschmerzen (25%),

Abgeschlagenheit/Fatigue (33%), Schwindel (25%).

Gastrointestinale Störungen:

Sehr häufig: Übelkeit (25%).

Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie – Erwachsene

In Tabelle 4 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten

Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topiramat behandelten

erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer

Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit)

Parästhesien, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie, Depression,

Gedächtnisstörungen, Angstgefühle, Diarrhö, Asthenie, Geschmacksstörungen und Hypästhesie.

Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur

Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben

wurden

Topiramat

50 mg/Tag

Topiramat

400 mg/Tag

System/Organklasse

(n= 257)

(n= 153)

Unerwünschtes Ereignis

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

12,4

Appetitminderung

Psychiatrische Störungen

Depression

Angstgefühle

Verlangsamung der geistigen

Funktionen

Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit

Depressive Stimmung

Veränderte Stimmungslage

Stimmungsschwankungen

Störungen des Nervensystems

Parästhesien

18,7

40,5

Gedächtnisstörungen

Geschmacksstörungen

Hypästhesie

Gleichgewichtsstörungen

Sprechstörungen

Kognitive Störungen

Lethargie

Geistige Beeinträchtigung

Psychomotorische Verlangsamung

Sedierung

Gesichtsfeldausfälle

Augenleiden

Trockenes Augen

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Ohrenschmerzen

Tinnitus

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dyspnoe

Schnupfen

Gastrointestinale Störungen

Diarrhö

Orale Parästhesien

Mundtrockenheit

Gastritis

Bauchschmerzen

Gastroösophageale Refluxkrankheit

Zahnfleischbluten

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exanthem

Haarausfall

Juckreiz

Hypästhesie im Gesicht

Generalisierter Juckreiz

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes

und der Knochen

Muskelkrämpfe

Gelenkschmerzen

Muskelzuckungen

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Nephrolithiasis

Dysurie

Pollakisurie

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Erektile Dysfunktion

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

15,2

14,4

Asthenie

Reizbarkeit

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

17,0

Kinder

In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen bei mit

Topiramat behandelten Kindern mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet: Kopfschmerzen,

Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie und Schläfrigkeit.

Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten

In Tabelle 5 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten

Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten

pädiatrischen Patienten (10-16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten

Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag)

gehörten (in absteigender Häufigkeit) Gewichtsabnahme, Parästhesien, Diarrhö,

Aufmerksamkeitsstörungen, Pyrexie und Haarausfall.

Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur

Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben

wurden

Topiramat

50 mg/Tag

Topiramat

400 mg/Tag

System/Organklasse

(n= 77)

(n= 63)

Unerwünschtes Ereignis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitminderung

Psychiatrische Störungen

Verlangsamung der geistigen

Funktionen

Veränderte Stimmungslage

Depression

Störungen des Nervensystems

Parästhesien

15,9

Aufmerksamkeitsstörungen

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Vertigo

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Nasenbluten

Gastrointestinale Störungen

Diarrhö

Erbrechen

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Pyrexie

Asthenie

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

20,6

Soziale Umstände

Lernbehinderung

Migräne

Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe – Erwachsene

Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen

Dosis gehörten (in absteigender Häufigkeit) Parästhesien, Abgeschlagenheit/Fatigue, Übelkeit,

Diarrhö, Gewichtsabnahme, Geschmacksstörungen, Anorexie, Appetitminderung, Schlafstörungen,

Hypästhesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Angstgefühle, Schläfrigkeit und Störung der sprachlichen

Ausdrucksfähigkeit.

Patienten unter Topiramat erfuhren Gewichtsveränderungen, deren prozentuale Mittelwerte eine

Dosisabhängigkeit zeigten. Bei den Patienten der Placebogruppe konnten keine derartigen

Gewichtsveränderungen festgestellt werden. Durchschnittlich betrugen die Gewichtsveränderungen

bei der Placebo-Gruppe 0,0% und bei den Gruppen mit 50, 100 bzw. 200 mg Topiramat 2,3%, 3,2%

respektive 3,8%.

In Tabelle 6 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in placebokontrollierten

Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen

Patienten angegeben wurden.

Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien

zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben

wurden

Topiramat

50 mg/Tag

Topiramat

100 mg/Tag

Topiramat

200 mg/Tag

Placebo

System/Organklasse

(n= 227)

(n= 374)

(n= 501)

(n= 436)

Unerwünschtes Ereignis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

Appetitminderung

Psychiatrische Störungen

Schlafstörungen

Angstgefühle

Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit

Depression

Depressive Stimmung

Verwirrtheit

Stimmungsschwankungen

Affektlabilität

Verlangsamung der geistigen

Funktionen

Störungen des Nervensystems

Parästhesien

35,7

50,0

48,5

Geschmacksstörungen

15,4

12,6

Hypästhesie

Aufmerksamkeitsstörungen

Schläfrigkeit

Gedächtnisstörungen

Amnesie

Tremor

Gleichgewichtsstörungen

Geistige Beeinträchtigung

Augenleiden

Verschwommenes Sehen

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Tinnitus

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dyspnoe

Nasenbluten

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit

13,6

14,6

Diarrhö

11,2

10,0

Mundtrockenheit

Orale Parästhesien

Obstipation

Bauchblähung

Magenbeschwerden

Gastroösophageale Refluxkrankheit

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Muskelzuckungen

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Abgeschlagenheit/Fatigue

15,0

15,2

19,2

11,2

Asthenie

Reizbarkeit

Durst

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

10,8

Daten aus anderen klinischen Studien

In Tabelle 7 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den

placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten

erwachsenen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen

aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat

behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden.

Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen

Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten angegeben

wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat

behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung, metabolische Azidose, Polydipsie

Psychiatrische Störungen

Verhaltensstörungen, Anorgasmie, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sexuellen

Erregung, Stottern, frühmorgendliches Erwachen, gehobene Stimmung, Euphorie,

Affektverflachung, Halluzinationen, akustische Halluzinationen, optische Halluzinationen,

Hypomanie, Einschlafstörungen, Mangel an spontanen Sprachäusserungen, Libidoabnahme,

Teilnahmslosigkeit, Libidoverlust, Manie, Durchschlafstörungen, Abnahme der

Orgasmusempfindung, Panikattacken, Panikstörungen, Panikreaktion, Paranoia, Perseveration,

Lesestörungen, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Suizidversuch, Traurigkeit,

abnormes Denken

Störungen des Nervensystems

Ausfall des Geschmackssinns, Akinesie, Anosmie, Aphasie, Gefühl des Brennens, zerebelläres

Syndrom, zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Ungeschicklichkeit, Bewusstseinseinschränkung,

orthostatischer Schwindel, Speichelfluss, Dysästhesie, Schreibstörung, Dyskinesie, Dysphasie,

essenzieller Tremor, Kribbelgefühl, Hyperästhesie, Hypersomnie, verminderte

Geschmacksempfindung, Hypokinese, Hyposmie, periphere Neuropathie, gestörte

Geruchswahrnehmung, schlechte Schlafqualität, Präsynkope, repetitives Sprechen, sensorische

Störungen, Verlust der sensorischen Wahrnehmung, Stupor, Synkope, Unempfindlichkeit gegenüber

Reizen

Augenleiden

Akkommodationsstörungen, gestörte Tiefenwahrnehmung, Amblyopie, Blepharospasmus, transiente

Blindheit, unilaterale Blindheit, Glaukom, erhöhter Tränenfluss, Mydriasis, Nachtblindheit,

Photopsie, Presbyopie, Flimmerskotom, Skotom, reduzierte Sehschärfe

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Taubheit, neurosensorische Taubheit, unilaterale Taubheit, Ohrenbeschwerden, Hörstörungen

Funktionsstörungen des Herzens

Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen

Funktionsstörungen der Gefässe

Hautrötung (Flush), Hitzewallungen, orthostatische Hypotonie, Raynaud-Syndrom

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dysphonie, Belastungsdyspnoe, verstopfte Nase, paranasale Hypersekretion der Nebenhöhlen

Gastrointestinale Störungen

Abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, abdominelle Empfindlichkeit, schlechter

Atemgeruch, epigastrische Beschwerden, Flatulenz, Glossodynie, orale Hypästhesie,

Mundschmerzen, übermässige Speichelsekretion

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Anhidrose, allergische Dermatitis, Erythem, makulöses Exanthem, Hautverfärbung, abnormer

Hautgeruch, Gesichtsschwellung, Urtikaria, lokalisierte Urtikaria

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Flankenschmerzen, muskuläre Erschöpfung, Muskelschwäche, muskuloskelettale Steifheit

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Harnleiterstein, Steine in den ableitenden Harnwegen, Hämaturie, Inkontinenz, Dranginkontinenz,

Nierenkolik, Nierenschmerzen, Harninkontinenz

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Sexuelle Funktionsstörungen

Allgemeine Störungen

Gesichtsödem, Gefühl der Abnormität, Trunkenheitsgefühl, Gefühl der «Zappeligkeit»,

Krankheitsgefühl, peripheres Kältegefühl, Schwerfälligkeit

Untersuchungen

Verminderte Bicarbonatkonzentration, Vorliegen von Harnkristallen, abnormer Tandem-Gang-Test,

verminderte Leukozytenzahl

In Tabelle 8 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den kontrollierten

klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten

angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in

klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten

pädiatrischen Patienten berichtet wurden.

Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten klinischen Doppelblindstudien

von <1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden, oder die in

klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topiramat behandelten

pädiatrischen Patienten berichtet wurden

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung

Psychiatrische Störungen

Wut, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit, Einschlafstörungen,

Schlaflosigkeit, Durchschlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Perseveration, Schlafstörungen,

Suizidgedanken, Suizidversuch

Störungen des Nervensystems

Zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Sprechstörungen, Geschmacksstörungen, Hypästhesie,

mentale Beeinträchtigung, Nystagmus, gestörte Geruchswahrnehmung, schlechte Schlafqualität,

psychomotorische Hyperaktivität, psychomotorische Verlangsamung, Synkope, Tremor

Augenleiden

Diplopie, erhöhter Tränenfluss, verschwommenes Sehen

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Ohrenschmerzen

Funktionsstörungen des Herzens

Palpitationen, Sinusbradykardie

Funktionsstörungen der Gefässe

Orthostatische Hypotonie

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Verstopfte Nase, Hypersekretion der Nasennebenhöhlen, Schnupfen

Gastrointestinale Störungen

Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale

Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Glossodynie, orale Parästhesien, Magenbeschwerden

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelenkschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Myalgie

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Inkontinenz, Dranginkontinenz, Pollakisurie

Allgemeine Störungen

Gefühl der Abnormität, Hyperthermie, Krankheitsgefühl, Schwerfälligkeit

Laboruntersuchungen

In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine

durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Doppelblindstudien wurde Hypokaliämie, definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter

3.5 mmol/l, bei 0.4% der mit Topiramat behandelten Patienten und bei 0.1% der mit Placebo

behandelten Patienten beobachtet.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Neben den unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Prüfungen von Topiramat aufgetreten

sind, sind folgende unerwünschte Wirkungen von Patienten, die Topiramat nach der Zulassung

erhielten, weltweit gemeldet worden.

In Tabelle 9 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die erstmals nach der

Markteinführung von Topiramat als UAW festgestellt wurden. Die Häufigkeitsangaben entsprechen

dabei folgender Konvention:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100

Selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000

Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle

In Tabelle 9 sind die UAW nach Häufigkeitskategorie entsprechend den Spontanberichtsraten

aufgeführt.

Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nach der Markteinführung von Topiramat

festgestellt wurden, nach Häufigkeitskategorie geschätzt auf Grundlage von Spontanberichtsraten

Infektionen und Infestationen

Sehr selten Nasopharyngitis

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten Neutropenie

Störungen des Immunsystems

Sehr selten

Allergisches Ödem

Bindehautödem

Psychiatrische Störungen

Sehr selten Verzweiflungsgefühl

Augenleiden

Sehr selten

Abnorme Wahrnehmungen im Auge

Engwinkelglaukom

Bewegungsstörung der Augen

Lidödem

Myopie, Maculopathie

Respiratorische, thorakale und mediastinale

Funktionsstörungen

Sehr selten Husten

Funktionsstörungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr selten

Erythema multiforme

Periorbitales Ödem

Stevens-Johnson-Syndrom

Toxische epidermale Nekrolyse

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates,

des Bindegewebes und der Knochen

Sehr selten

Gelenkschwellung

Beschwerden in den Extremitäten

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden

Harnwege

Sehr selten Renale tubuläre Azidose

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der

Applikationsstelle

Sehr selten

Generalisiertes Ödem

Grippeähnliche Symptome

Untersuchungen

Sehr selten Gewichtszunahme

Überdosierung

Symptome

Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren

Konvulsionen, Schläfrigkeit, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, mentale

Beeinträchtigung, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen,

Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden

klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln,

einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit

Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Die höchste berichtete Topiramat-Überdosis lag zwischen 96 und 110 g und hatte ein 20 bis 24

Stunden anhaltendes Koma mit anschliessender vollständiger Genesung nach 3 bis 4 Tagen zur

Folge.

Behandlung

Bei akuter Überdosierung mit Topiramat sollte der Magen sofort mittels Magenspülung oder durch

induziertes Erbrechen geleert werden, falls die Einnahme vor kurzem erfolgte. Für Aktivkohle

konnte in in-vitro Untersuchungen gezeigt werden, dass es Topiramat absorbiert. Die Hämodialyse

ist eine geeignete Massnahme, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen. Der Patient muss gut

hydriert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX11

Topiramat ist als Sulphamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es sind drei

pharmakologische Eigenschaften festgestellt worden, die möglicherweise zu seiner antikonvulsiven

Wirkung beitragen:

Topiramat vermindert die Erzeugung von Aktionspotentialen quantitativ. Wenn Neurone einer

anhaltenden Depolarisierung ausgesetzt werden, vermindert Topiramat die Anzahl Aktionspotentiale.

Dies weist auf eine («state dependent») Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle hin.

Topiramat erhöht deutlich die Aktivität von GABA an gewissen GABA-Rezeptoren, beeinflusst aber

offenbar nicht die Wirkung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptorsubtyp.

Topiramat antagonisiert schwach die aktivierende Wirkung von Glutamat an den Kainat/AMPA-

Subtypen der Glutamatrezeptoren.

Topiramat hemmt zudem gewisse Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung

ist viel schwächer als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Hemmer, und gilt

nicht als wesentliche Komponente der antiepileptischen Wirkung von Topiramat.

Klinische Wirksamkeit:

Epilepsie:

Die Ergebnisse aus klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Topiramat Tabletten als

Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern (Alter ≥6 Jahre) und als Zusatztherapie

bei Erwachsenen und Kindern (Alter 2-16 Jahre) in der Behandlung von partiellen Anfällen, primär

generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten im Alter

von 2 Jahren und älter.

1. Epilepsie – Zusatztherapie

Kontrollierte Versuche bei Patienten mit partiellen Anfällen

Erwachsene mit partiellen Anfällen

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Erwachsene mit partiellen Anfällen wurde in

fünf randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt. Zwei Studien

verglichen unterschiedliche Topiramatdosierungen und Placebo, drei Studien verglichen eine

Dosierung mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten mit vorangegangenen partiellen Anfällen

mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei

Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen

Baseline-Phase auf die optimale Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt.

Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte minimale Anzahl von partiellen

Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-

Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von

Placebo oder einer festgelegten Dosis Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.

Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als

Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen

Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser

wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase

begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den

einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der

tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 10 dargestellt.

Pädiatrische Patienten von 2-16 Jahren mit partiellen Anfällen

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 16

Jahren mit partiellen Anfällen wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-

Doppelblindstudie gezeigt. In dieser Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen in der

Vergangenheit partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung aufgetreten waren.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei

Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die

optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-

Phase mindestens sechs partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten, wurden

randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika

zugeteilt.

Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von

Topiramat betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten

von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag,

abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg

verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war.

Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.

Kontrollierte Studien bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit

primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen wurde in zwei randomisierten, kontrollierten

Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt, in denen eine Topiramat-Dosierung mit Placebo verglichen

wurde.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei

Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die

optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-

Phase mindestens drei primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten, wurden randomisiert

der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.

Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die

Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen

in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag,

abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg

verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war.

Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.

Kontrollierte Studien bei Patienten mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom

Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie bei Anfällen in Verbindung mit dem Lennox-

Gastaut-Syndrom wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-

Doppelblindstudie gezeigt. Bei Patienten im Alter ≥2 Jahren wurde eine Topiramat-Dosierung gegen

Placebo verglichen.

Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei

Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro

Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer

begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten

randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika

zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche;

diese Dosis wurde in der darauf folgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg

pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien

für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine

Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.

In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion

der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der

Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro

Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 10 aufgeführt.

In der Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde auch eine globale Verbesserung hinsichtlich der

Anfallsschwere bewertet.

Tabelle 10: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur

Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie

Zieldosis (mg/Tag)

Protokoll

Resultate

Wirksamkeit

Placebo 200

1000

≈6

mg/kg/Tag*

Partielle Anfälle

Studien bei Erwachsenen

% mittlere Reduktion der

Anfallsrate

11.6

27.2a 47.5b 44.7c –

% Responder

% mittlere Reduktion der

Anfallsrate

40.8c 41.0c 36.0c –

% Responder

% mittlere Reduktion der

Anfallsrate

40.7e –

% Responder

% mittlere Reduktion der

Anfallsrate

-12.2

46.4f

% Responder

% mittlere Reduktion der

Anfallsrate

-20.6

24.3c –

% Responder

Studien bei Kindern

% mittlere Reduktion der

Anfallsrate

10.5

33.1d

% Responder

Primär generalisierter tonisch-klonische Anfälleh

% mittlere Reduktion der

Anfallsrate

56.7d

% Responder

YTCE

% mittlere Reduktion der

Anfallsrate

33.2

57.1d

% Responder

Lennox-Gastaut Syndromi

% mittlere Reduktion der

Anfallsrate

-5.1

14.8d

% Responder

Verbesserung der

Anfallsschwerej

Vergleiche mit Placebo: a p= 0.080; b p ≤0.010; c p ≤0.001; d p ≤0.050; e p= 0.065; f p ≤0.005; g p=

0.071;

h % Mittlere Reduktion und % Responder sind für PGTC-Anfälle angegeben;

i % Mittlere Reduktion und % Responder für Sturzanfälle, d.h. tonische oder atonische Anfälle;

j Prozent der Probanden, die minimale, grosse oder sehr grosse Verbesserungen ab Basislinie

aufwiesen.

* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3

mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg

pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und

400 mg/Tag.

Subgruppenanalysen dieser Studien zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat Tabletten

ergaben keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, Rasse, Alter, Anfallsrate in Bezug auf die

Basislinie oder zusätzliche Antiepileptika.

2. Epilepsie – Monotherapie

Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Topiramat als Monotherapie zu evaluieren, wurden drei

randomisierte, klinische Parallelgruppen-Doppelblindstudien durchgeführt. Die Studien YI und

EPMN-104 untersuchten das Ansprechen auf unterschiedliche Dosierungen, wobei ein

Dosierungsschema mit niedrigen Dosierungen mit einem mit hohen Dosierungen verglichen wurde.

In der Studie EPMN-105 wurde die Topiramat Monotherapie mit Carbamazepin oder Valproat bei

Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie verglichen.

In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren

mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit

Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der

Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der

Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im

Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen

statistisch signifikant war (p= 0.005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der

Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0.002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen

allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser

ab (p ≤0.002).

In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n= 252) im Alter von 6 bis

85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder

50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54%

der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei

(p= 0.022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der

Anfallsfrequenz (p= 0.008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-

Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p= 0.015).

In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n= 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu

diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder

eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich

der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat;

die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren

eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied

zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller

Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis

zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.

3. Migräne

Die Ergebnisse von 2 randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinischen Multicenter-

Parallelgruppen-Versuchen (MIGR-001 und MIGR-002) zeigten die Wirksamkeit von Topiramat in

der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerz. Primärer Endpunk der Wirksamkeit war

die Reduktion der Häufigkeit der Migränekopfschmerzen. Als Messgrösse diente die Änderung der

Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindbehandlungs-Phase in jeder

Topiramat Behandlungsgruppe verglichen mit Placebo der ITT (Intent-to-treat) Population.

In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten

zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die

durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47.8 mg/Tag, 88.3 mg/Tag und 132.1 mg/Tag in den

Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.

Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr

5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in

der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.3, 2.1

und 2.2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der

Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus

Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).

In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten

Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die

durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46.5 mg/Tag, 85.6 mg/Tag und 150.2 mg/Tag in den

Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag.

Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5

Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der

mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.4, 2.1 und

2.4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1.1 in der

Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus

Placebo waren statistisch signifikant (p= 0.008 bzw. <0.001).

In beiden Studien waren keine offensichtlichen Unterschiede im Behandlungseffekt innerhalb alters-

oder geschlechtsspezifischer Untergruppen festzustellen.

In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der

Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0.8

Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1.6 Perioden/Monat)

und unter Topiramat 200 mg/Tag (1.1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss

statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag

und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (1.6,

1.1, 1.6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propanolol) statistisch

signifikant besser war als Placebo.

Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87.9 mg/Tag, 124.2 mg/Tag bzw. 129.6 mg/Tag

in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.

In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine

statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der

monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen

Tagesdosierungen betrugen 116.3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.

Pharmakokinetik

Absorption

Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die

mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel

haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55-0,8

l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen

13-17%.

Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr

wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare

Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden

über einen Bereich von 100-400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion kann es 4-8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer

bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10-15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die

mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal

100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.

Metabolismus

Topiramat wird bei gesunden Probanden nur zu 20% metabolisiert. Bei Patienten, die gleichzeitig

mit anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika behandelt werden, wird Topiramat bis

zu 50% metabolisiert. Aus Plasma, Urin und Fäzes wurden sechs Metaboliten isoliert.

Zwei Metaboliten, welche die Struktur von Topiramat weitgehend beibehielten, entfalteten in Tests

nur eine geringe oder gar keine antikonvulsive Wirkung.

Elimination

Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die

Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20-30 ml/min.

Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-

Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) ist die

Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Aus diesem Grund werden bei

einer gegebenen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz höhere Steady-State-

Plasmakonzentrationen von Topiramat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet.

Ausserdem benötigen Patienten mit Niereninsuffizienz bei allen Dosen eine längere Zeitspanne zum

Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird

die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen.

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei älteren Patienten unverändert, sofern keine

Nierenkrankheiten vorliegen.

Topiramat wird durch Hämodialyse wirkungsvoll aus dem Plasma entfernt. Eine verlängerte Dauer

der Hämodialyse kann einen Abfall der Topiramatkonzentration unter den für die Aufrechterhaltung

einer antiepileptischen Wirkung erforderlichen Wert verursachen. Um einen raschen Abfall der

Plasmakonzentration von Topiramat während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche

Dosis Topiramat erforderlich sein. Die effektive Dosisanpassung sollte 1) die Dauer der Dialyse, 2)

die Clearancerate des angewendeten Dialysesystems und 3) die effektive renale Clearance von

Topiramat bei dem dialysierten Patienten berücksichtigen.

Die Plasmaclearance von Topiramat nimmt bei Patienten mit mittlerer bis schwerer

Leberfunktionsstörung durchschnittlich um 26% ab. Deshalb sollte Topiramat bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Kinetik bei Kindern von 2-12 Jahren

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern verläuft wie bei Erwachsenen unter «Add-On»-

Therapie linear, wobei die Plasmaclearance dosisunabhängig ist und die Steady-State-

Plasmakonzentrationen sich proportional zur verabreichten Dosis erhöhen. Bei Kindern wird eine

höhere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet als bei Erwachsenen, weshalb die

Plasmakonzentrationen für dieselbe mg/kg-Dosis bei Kindern tiefer liegen können als bei

Erwachsenen. Wie auch bei Erwachsenen werden durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen

als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika die Steady-State-Plasmakonzentrationen bei

Kindern verringert.

Präklinische Daten

Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von

Epithelzellen des Magens (12 Monate Rattenstudie mit Dosen von 10, 55 und 300 mg/kg.) Diese

Befunde traten im Bereich humantherapeutischer Exposition auf.

In der Karzinogenesestudie der Maus traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf

(männliche Tiere bei 300 mg/kg; in allen Dosisgruppen).

Topiramat war in allen Studien der genetischen Toxizität frei von mutagenen Effekten.

Topiramat passiert in der Ratte die Plazentaschranke. In reproduktionstoxikologischen Studien

wurden in allen Spezies (Maus, Ratte und Kaninchen) teratogene Effekte beobachtet, die mit denen

von Carboanhydrasehemmern vergleichbar sind. Jungtiere wiesen auch in der Laktationsphase

geringere Körpergewichte auf.

Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nicht klinischen Studien

zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf

die Fertilität beobachtet, trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag.

Bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu

300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglingsalter, der Kindheit bzw. der Jugend

entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit

geringerer Gewichtszunahme, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und leichte urotheliale

Hyperplasie der Harnblase). Es waren keine bedeutsamen Auswirkungen auf das Wachstum der

langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur) nachweisbar; ebenso wenig

zeigten sich Auswirkungen auf die Entwöhnung und reproduktive Entwicklung, die neurologische

Entwicklung (einschliesslich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), das Paarungsverhalten,

die Fruchtbarkeit oder Hysterotomie-Parameter.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Topiramat Actavis Tabletten sollten bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite

von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

58189 (Swissmedic).

Packungen

Topiramat Actavis 25 mg: 60 Filmtabletten [B]

Topiramat Actavis 50 mg: 60 Filmtabletten [B]

Topiramat Actavis 100 mg: 60 Filmtabletten [B]

Topiramat Actavis 200 mg: 60 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2013.

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